《洪武三十二》以明朝初年皇权更迭为背景，讲述洪武三十一年明太祖朱元璋驾崩后，因长子朱标早逝，皇位传给朱标之子朱允炆，即建文帝。建文帝为巩固帝位，推行削藩，引发以燕王朱棣为首的诸王强烈不满。

朱棣以“清君侧、靖国难”为名起兵，历经四年战争，最终攻陷南京，建文帝下落不明，史称“靖难之变”。剧集围绕这一历史事件展开，刻画皇权斗争中的权谋与人性，展现明初宫廷与战场的风云变幻。