《波吉亚家族》将镜头对准文艺复兴时期意大利最臭名昭著的家族——波吉亚家族。故事发生在15世纪末的罗马，当时的梵蒂冈不仅是西方世界的宗教中心，更是各王国间冲突的仲裁者。在这个属于达芬奇与米开朗琪罗的创造力时代背后，同样充斥着马基亚维利式的权谋、罪犯猖獗、战争肆虐与腐败横行。

家族首领罗德里戈·波吉亚通过贿赂与交易登上教皇宝座，成为亚历山大六世。他野心勃勃，力图将教廷权力转化为家族统治的基石。他的子女——冷酷善战的切萨雷、美艳而工于心计的卢克雷齐娅，以及年轻冲动的乔瓦尼——都被卷入这场权力游戏。切萨雷以教会军统帅之名四处征伐，用背叛与暗杀扫清敌人；卢克雷齐娅则成为父亲政治联姻的棋子，却在一次次婚姻中学会利用美貌与智慧求生。

剧集深刻展现了波吉亚家族如何在信仰与罪恶、神圣与世俗之间游走。他们利用教廷的财富与影响力，操纵意大利各城邦的纷争，与美第奇、斯福尔扎等家族明争暗斗。同时，内部的血亲相争、情欲纠葛与背叛也不断撕裂着这个家族。在辉煌与堕落并存的年代，波吉亚家族以极端手段追求权力，最终也在历史的审判中留下难以磨灭的争议印记。