《异变狂鼠》讲述了一场由基因实验失控引发的城市灾难。一只在秘密实验室中因辐射与基因改造而发生异变的巨型老鼠，意外逃入城市下水道系统。它体型如犬，牙齿锋利如刃，性情极度狂暴，以猎杀人类为乐。

起初，市民只将失踪案当作普通犯罪，直到血腥尸体接连出现，警方才意识到事态严重。生物学家艾琳博士被紧急召入调查，她发现这只狂鼠不仅拥有超常的嗅觉与听觉，还能在短时间内适应毒气与陷阱，甚至表现出初步的学习能力。

随着狂鼠从地下转战地面，地铁站、商场、学校接连成为屠杀现场，整座城市陷入恐慌。军方介入封锁区域，却因狂鼠狡诈的躲藏与突袭付出惨重代价。艾琳博士提出用信息素诱捕计划，但狂鼠竟识破陷阱，反将猎杀队引入废弃工厂展开围杀。

最终，艾琳与幸存的特警队员在黑暗的排水通道中与狂鼠正面交锋。他们利用高压电击与爆炸试图将其消灭，但狂鼠在濒死之际展现出更可怕的进化形态。影片以开放式结局收尾，暗示变异威胁远未结束，城市地下深处仍有更多异变体在蠢蠢欲动。