《大明风华》以明朝初年为背景，讲述御史大夫景清一家在靖难之役中遭遇变故，长女若微被副将孙愚救走，在江湖中长大；次女蔓茵被太子朱高炽所救，在宫中成长。姐妹二人一在江湖，一在宫廷，各自走上截然不同的人生道路。

十年后，若微随靖难遗孤入城刺杀朱棣，行动失败，却意外与皇太孙朱瞻基相识。在命运推动下，若微嫁入东宫，蔓茵则成为宫中女官，姐妹重逢却因立场不同而心生隔阂。面对宫廷权谋与家族仇恨，若微逐渐放下执念，辅佐朱瞻基登基，开创仁宣之治。剧集以宏阔的历史视角，展现大明王朝的兴衰变迁与人物命运的跌宕起伏。