《大奥第二季》以吉宗时代为起点，将镜头对准那些继承将军遗志的年轻医者。他们面对肆虐的赤面疱疮，不惜以身涉险，在权力与科学的夹缝中寻找根治之法。故事并未止步于此，而是跨越数十年时光，一路延伸至幕末动荡之际。

当黑船来航、倒幕声起，江户城内的大奥不再是封闭的闺阁，而成为政治博弈的暗场。幕府重臣与奥中女性为达成江户城无血开城，在暗处奔走斡旋，试图以最小的牺牲换取和平。从大政奉还到政权交替，该季首次将这段隐秘而关键的幕末史搬上荧幕。

剧中既有医者仁心的执着，也有政治角力的冷酷，更不乏女性在时代巨变中的觉醒与抉择。权力、医术与忠诚相互碰撞，勾勒出一幅江户幕府末期鲜为人知却惊心动魄的历史画卷。