《邪恶力量》第六季紧接第五季结尾，萨姆神秘复活回归，但迪恩已与丽莎和本过上平静生活。兄弟重逢后，发现天堂与地狱完全跌落在混乱之中，恶魔、天使和各种怪物在混乱的地球上游荡。萨姆似乎失去了灵魂，变得冷酷高效，而迪恩被迫重新拿起猎魔武器。

本季引入克劳利作为地狱之王，与卡斯蒂尔暗中结盟，试图控制炼狱灵魂。同时，萨姆的灵魂被囚禁在笼中，他的身体被无魂状态驱使。兄弟二人必须面对旧敌新友，包括回归的祖父塞缪尔·坎贝尔，以及更危险的阿尔法怪物。

随着剧情推进，卡斯蒂尔为获取力量吸收炼狱灵魂，最终蜕变为新神，迫使温彻斯特兄弟与旧敌克劳利联手对抗。本季以卡斯蒂尔被击败、萨姆恢复灵魂记忆、迪恩回归平凡生活为结局，但新的威胁已在暗处滋生。